近日，南方科技大学冷冻电镜中心/医学院药理学系刘铮团队联合天津大学尉迟之光团队及海南大学吴少英团队，在Nature Communications发表题为“Structural insights into insect-selective sodium channel toxins drive AI-enhanced biopesticide design”的研究论文。该研究解析了动物源杀虫多肽与昆虫钠离子通道复合物的高分辨率冷冻电镜结构，系统揭示了杀虫多肽调控昆虫钠离子通道的分子机制及其物种选择性的分子基础，并结合人工智能方法实现多肽分子的理性优化设计，为新一代高效、绿色生物农药的创制提供了重要理论依据和技术支撑。
电压门控钠离子通道（Nav）是神经系统产生和传播动作电位的关键蛋白，在昆虫神经信号传导中发挥核心作用，因此长期以来一直是重要的杀虫剂靶标。然而，传统化学农药的大规模使用不仅带来了环境风险，也加速了害虫抗药性的产生。相比之下，自然界中许多捕食性动物（如蜘蛛、蝎子和海葵等）在长期进化过程中形成了一类能够特异性作用于昆虫钠通道的功能多肽。这些多肽具有高度物种选择性和独特作用机制，被认为是开发新型生物农药的重要分子资源。然而，这类动物源多肽如何精准识别昆虫离子通道并产生高度物种选择性，其分子识别与调控机制长期缺乏系统阐明。
在本研究中，研究团队成功解析了两类具有代表性的昆虫选择性动物源多肽（海葵源多肽Av3和蝎源多肽LqhαIT）与昆虫钠离子通道复合物的高分辨率结构，从原子层面揭示了天然杀虫多肽通过作用于昆虫钠通道的第四电压感受结构域（VSD4），改变通道的构象状态，从而干扰其快速失活过程并持续影响神经信号传导。
图1 蟑螂钠离子通道结合海葵源多肽Av3（左）与蝎源多肽LqhαIT（右）的冷冻电镜结构
图2 多肽Av3与LqhαIT结合诱导昆虫钠通道的VSD4发生构象变化，干扰离子通道快速失活
基于精确的结构信息及功能实验验证，研究团队发现杀虫多肽的一系列关键界面残基能够精准识别昆虫Nav通道特有的结构特征，使多肽对昆虫通道具有较高亲和力，而对哺乳动物通道影响较弱，从而形成显著的物种选择性。
在获得关键结构机理的基础上，研究团队进一步结合人工智能辅助蛋白设计方法，对多肽分子进行了系统优化。实验验证表明，优化后的多肽变体在保持高选择性的同时，生物活性显著提升。这项工作成功展示了从“结构解析”到“机制阐明”再到“AI设计”的完整创新链条，也为开发高效、环境友好型生物杀虫剂提供了重要理论基础，对推动农业绿色防控和生物农药创新具有重要意义。
天津大学医学部药学院/合成生物技术全国重点实验室尉迟之光教授、海南大学南繁学院吴少英教授和南方科技大学冷冻电镜中心/医学院药理学系刘铮教授为论文通讯作者。天津大学博士生姜恒、海南大学高睿博，南方科技大学博士生徐惠勤，以及分子之心科技有限公司王成博士为论文共同第一作者。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-70190-z
供稿&主图：刘铮课题组
