2025年10月4日，中山大学肿瘤防治中心曾木圣研究员团队、孙聪副研究员团队与南方科技大学刘铮教授团队在《Advanced Materials》发表题为“Chimeric Glycoprotein Nanoparticles Elicit Robust Neutralizing Antibodies Against Epstein–Barr Virus”的研究论文。研究团队创新性地开发了一种嵌合糖蛋白纳米颗粒疫苗（Chimeric-NP），该疫苗可同时展示EBV入侵宿主细胞的核心糖蛋白机器gB与gHgL。研究通过冷冻电镜技术证实了该疫苗体外组装的完整性以及系统揭示了其在诱导强效中和抗体及抗体谱优化方面的独特优势，为EBV疫苗研发开辟新途径。
Epstein–Barr病毒（EB病毒，EBV）是一种广泛感染人群的致瘤疱疹病毒，与多种恶性肿瘤如鼻咽癌、淋巴瘤以及自身免疫性疾病如多发性硬化等密切相关，但迄今仍无获批疫苗或特效药物。EBV能感染上皮细胞、B细胞等多种细胞类型，其包膜糖蛋白gHgL与gB构成的融合装置协同介导受体识别与病毒-宿主细胞膜融合，对EBV侵染过程至关重要。前期研究表明，针对gB与gHgL的中和抗体可同时阻断上皮细胞与B细胞感染，提示其作为疫苗靶点的潜力。然而，EBV包膜糖蛋白在病毒颗粒中呈异质共展示特征，传统单抗原或混合疫苗难以完整模拟其天然构象与免疫特性。
该研究基于团队在EBV糖蛋白结构与受体识别机制上的系统研究成果，采用基于结构模拟的I53-50纳米颗粒平台设计策略，将gB与gHgL同时展示于同一纳米颗粒表面。通过冷冻电镜和生物化学验证，研究者确认嵌合纳米颗粒结构稳定且能正确呈现抗原的中和表位。在小鼠与非人灵长类动物的免疫实验中，该疫苗在保持优良安全性的前提下，较传统可溶性或混合型疫苗显著增强了对EBV上皮细胞与B细胞感染的中和活性，并能诱导持久的体液免疫应答。进一步的单B细胞测序分析揭示，Chimeric-NP能够更有效地激活并扩增gB特异性B细胞克隆，其诱导的中和抗体谱高度类似于天然病毒感染所产生的抗体反应。
图1. EBV感染糖蛋白识别宿主受体机制及嵌合疫苗设计模式图
值得关注的是，研究团队从免疫小鼠中筛选获得一株新的EBV gB中和抗体Fab5，通过冷冻电镜结构解析发现该抗体靶向gB的DI结构域，识别了一个此前未被报道的中和表位，并对EBV上皮细胞与B细胞感染均表现出强效中和活性。该表位在多种疱疹病毒gB中表现出一定的结构保守性，提示其可能是广谱疫苗设计的一个重要靶点。
图2. 冷冻电镜结构解析展示强效中和抗体Fab5靶向 EBV gB中和表位
综上所述，本研究通过嵌合展示策略成功模拟了EBV融合糖蛋白机器在病毒表面的天然构象，显著提升了疫苗的免疫原性与中和抗体诱导能力，揭示了融合糖蛋白协同呈递在疫苗设计中的关键作用。该研究不仅为下一代EBV疫苗的研发提供了重要理论与结构基础，也为其他多抗原包膜病毒的疫苗设计提供了可推广的新思路。
中山大学肿瘤防治中心曾木圣研究员、孙聪副研究员、南方科技大学冷冻电镜中心/医学院药理学系刘铮教授为本文共同通讯作者；中山大学肿瘤防治中心孙聪副研究员、谢楚博士、南方科技大学生物系博士研究生房昕燕、中山大学肿瘤防治中心洪冬纯医师为本文共同第一作者。该研究获得国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国博士后基金、深圳市基础研究面上项目等基金资助。
