近日，南方科技大学生命科学学院助理教授刘忠民课题组在国际著名学术期刊Nucleic Acids Research上发表了一项重要研究，题为“Structural insights into human ELAC2 as a tRNA 3' processing enzyme”。该研究首次通过冷冻电子显微镜（cryo-EM）解析了人类ELAC2（elaC核糖核酸酶Z 2，属于RNase Z家族蛋白）在前体tRNA（pre-tRNA）3'- trailer加工过程中的三维结构，揭示了其剪切tRNA 3'-trailer的详细分子机制。ELAC2基因突变与前列腺癌及肥厚型心肌病的发生密切相关，这一发现为深入理解这些疾病的分子基础提供了重要线索。
图一 pre-tRNA的转录生成及其成熟过程中的切割（左图），以及ELAC2识别并切割tRNA 3'-trailer的分子机制（右图）
在tRNA成熟过程中，5'-leader、3'-trailer以及内含子分别由核RNase P、RNase Z和tRNA剪接内切酶（TSEN）复合物进行剪切。尽管RNase P和TSEN切割的分子机制已经被广泛研究，但RNase Z，特别是人类ELAC2如何去除pre-tRNA 3'-trailer的分子机制仍不清楚（图1）。人类ELAC2在tRNA成熟中起着关键作用，负责剪切 pre-tRNA的3'-trailer，以确保tRNA的正确成熟。成熟的tRNA在蛋白质合成过程中发挥传递氨基酸的重要功能，而tRNA的3'-trailer 切割异常可能导致细胞功能失调。近年来，研究发现ELAC2的某些突变与前列腺癌和肥厚型心肌病的发生有显著关联。然而，ELAC2与pre-tRNA相互作用的分子机制及其酶促反应过程一直未得到充分的结构性理解。
刘忠民研究团队利用冷冻电子显微镜技术，获得了ELAC2在不同结合状态下的高分辨率cryo-EM结构，包括apo状态（未结合状态）、pre-tRNA结合状态和成熟tRNA结合状态（图2）。通过这些结构，研究团队首次揭示了ELAC2在 pre-tRNA加工过程中的动态变化。研究发现，ELAC2的C末端螺旋结构域（C-terminal helix domain）在pre-tRNA结合后发生构象重排，这种构象变化帮助引导pre-tRNA的3'-trailer进入ELAC2的活性位点，完成剪切反应。此外，ELAC2中的一个柔性臂结构（flexible arm domain）在pre-tRNA的招募和正确定位中起到了至关重要的作用。
图2 ELAC2识别并切割tRNA 3'-trailer不同状态下的原子模型
此次研究还探讨了与疾病相关的ELAC2突变对其功能的影响。通过分析与前列腺癌及肥厚型心肌病相关的突变，研究团队发现，某些突变可能破坏C末端螺旋的重排过程，从而影响ELAC2对pre-tRNA的处理能力。这一缺陷可能导致 pre-tRNA加工错误，进而引发细胞功能障碍和疾病发生。这一发现为研究与ELAC2突变相关的疾病提供了新的思路，并有望推动基于该机制的疾病治疗方案的开发。
ELAC2的结构解析不仅有助于深化对tRNA加工机制的认识，还为理解tRNA 加工处理异常导致的疾病开辟了新方向。通过揭示ELAC2在pre-tRNA加工过程中的精确分子机制，不仅深化了对tRNA成熟过程中关键步骤的理解，还为探索前列腺癌和肥厚型心肌病等疾病的病因提供了新的科学依据，也为未来开发靶向ELAC2的治疗策略提供了可能。
南方科技大学博士研究生薛晨阳为论文唯一第一作者。南方科技大学刘忠民助理教授为本论文通讯作者，南方科技大学为第一通讯单位。南方科技大学硕士研究生田浚杉和科研助理陈艳红为该项研究提供了大量帮助和支持。冷冻电镜数据收集和处理得到了南科大冷冻电镜中心和南科大高分辨率生物电镜结构研究院的大力支持。该工作得到了国家自然科学基金、广东省科学技术厅（基础与应用基础研究团队项目）、广东省自然科学基金、深圳市科创委和南方科技大学的资助。
