南方科技大学冷冻电镜中心研究教授刘铮团队联合广州医科大学呼吸疾病国家重点实验室赵金存教授团队在新冠病毒Omicron变异株结构解析研究取得重大突破，2023年3月20日在Nature子刊Signal Transduction and Targeted Therapy发表题为“Structural Characteristics of the SARS-CoV-2 Omicron Lineages BA.1 and BA.2 Virions”的快报论文。
严重急性呼吸综合征2型冠状病毒(SARS-COV-2)是2019年冠状病毒病(COVID-19)大流行的病原体，于2019年底出现，并在全球迅速传播。截至2023年2月，全球COVID-19确诊病例超过7.5亿例，超过680万例死亡。与其他冠状病毒类似，SARS-COV-2是一种包膜病毒，在宿主细胞质中复制，并在细胞膜上组装。SARS-COV-2的主要结构成分是刺突蛋白S、跨膜蛋白M和E以及核衣壳蛋白N。N蛋白与病毒RNA形成病毒核糖核蛋白复合体(RNP)。
该研究基于最新的冷冻电子断层成像技术(Cryo-electron Tomography)和亚断层平均技术(sub-tomogram averaging )，解析了奥密克隆BA.1 和BA.2的全病毒结构。研究人员从奥密克隆感染者的鼻咽拭子中分离出真实的BA.1 和BA.2两种毒株亚型，并在Vero E6细胞中进行扩增繁殖。灭活后的病毒通过快速冷冻包埋在玻璃态冰层中，透过连续倾转冷冻电镜样品台，收集到序列图像数据并经过计算机图像数据处理，重构出完整的病毒图像。结果显示，与最早的野生型新冠病毒显著不同，奥密克隆BA.1和BA.2的病毒粒子均呈均匀球形，包膜长/短轴比接近1。
新冠病毒表面的三聚刺突蛋白是已知的最大的I类融合蛋白之一，它被66个N-连接的聚糖高度糖基化。刺突蛋白通过受体结合域（RBD）与细胞表面受体血管紧张素转化酶2（ACE2）结合，从而入侵细胞。作为新冠病毒感染人体细胞的“钥匙”，目前大多数疫苗和抗体的研发均聚焦于刺突蛋白。奥密克戎在刺突蛋白上具有37个突变，是此前新冠病毒变体的3-5倍。同时，奥密克戎刺突蛋白表现出更强的抗体逃逸和细胞侵染能力。本研究通过亚断层平均技术，解析出处于融合前状态及融合后状态的三种不同构象的刺突蛋白结构。
另一方面，研究人员发现奥密克隆毒株中核糖核蛋白复合物（RNP）的数量显著增加。核糖核蛋白复合物为病毒的遗传物质RNA和核衣壳蛋白N有序缠绕而成，能够形成一个无膜的隔室，集中并保护病毒RNA。本研究发现，奥密克隆病毒中的N蛋白数量为野生型的两倍。基于已有研究的报道，高表达的N蛋白可以协助病毒的免疫逃避，并在病毒侵染宿主细胞后提高病毒RNA的复制速率。这项研究为N蛋白作为诊断和治疗新冠的新靶点提供了研究基础。
南方科技大学为论文第一单位，南科大冷冻电镜中心博士后马晓宇、高级工程师高远瞩，广州医科大学呼吸疾病国家重点实验室教授王延群，博士后王亦梁为论文共同第一作者。南科大冷冻电镜中心教授刘铮和广州医科大学呼吸疾病国家重点实验室赵金存教授为共同通讯作者。该研究冷冻电镜数据收集和处理工作均在南方科技大学冷冻电镜中心完成，研究工作得到了王培毅教授和科研助理闫安的大力协助。本项研究得到了国家自然科学基金和南方科技大学科研启动经费的支持。
