南方科技大学冷冻电镜中心研究教授刘铮团队联合广州医科大学呼吸疾病国家重点实验室赵金存教授团队、山东博安生物技术有限公司以及中国食品药品检定研究院等单位在新冠病毒防治研究领域取得重大突破，2023年1月7日在Nature子刊Cell Discovery (2022年 IF: 38.079) 正式发表了题为 “Biparatopic antibody BA7208/7125 effectively neutralizes SARS-CoV-2 variants including Omicron BA.1-BA.5” 的研究论文，自主研发的新冠病毒中和双表位抗体BA7208/7125针对所检测的包括奥密克戎BA.1-BA.5毒株在内的18种变异毒株拥有广谱的中和活性，提示其有潜力成为干预新冠病毒感染的候选药物。
新冠病毒全球蔓延，对人类健康和社会经济造成了严重威胁。目前，已有多种新冠肺炎疫苗用于人群预防性接种，有效控制了中重型新冠肺炎的发病率。然而，多种新冠病毒突变株，尤其是Omicron变异株的出现，不仅增强了病毒传染力，而且导致已研发的部分疫苗在人体中所产生的保护性抗体以及前期研发的一些治疗型中和抗体产生耐性、发生免疫逃逸。因此，针对新冠病毒多种变异毒株，研发新型的广谱性抗体药物十分必要。
山东博安生物技术有限公司研发人员应用可产生全人抗体的转基因小鼠及噬菌体展示技术，通过多种变异株的表面刺突蛋白序贯免疫和序贯筛选，共获得177株的单链抗体，从中鉴定出7个家族的新冠病毒中和抗体，其中中和活力最强的3个抗体，BA7208、BA7125和BA7054，对目前常见的多种新冠病毒突变株，包括Omicron和Delta突变株，表现出超强效的中和能力，发挥强大的病毒阻断性保护作用。
由南方科技大学冷冻电镜中心主导的冷冻电镜研究，从结构的角度解析了3种抗体具有较高中和活性的分子机制。高分辨冷冻电镜结果表明，BA7208、BA7125和BA7054分别结合在Delta和Omicron变异毒株刺突蛋白的受体结合结构域 (RBD) 的手掌区域和顶端。进一步的原子模型搭建和结构分析表明，BA7208与Delta、Omicron的RBD区域通过氢键、盐桥和阳离子p键形成高稳定结合。Omicron BA.1 亚型RBD上15个突变中有14个没有直接与BA7208相互作用，只有N440K与来自Fab重链有轻微影响。Omicron 其他亚型RBD上突变也都不对BA7208结合产生影响。同样的BA7125抗体也是结合在RBD的保守表位上，避开了RBD中的大多数突变敏感位点，大大降低对SARS-CoV-2变异毒株失去中和活性的风险。
图1 BA7208和BA7125与刺突蛋白Spike三聚体复合体的冷冻电镜结构
图2 BA7208与Omicron刺突蛋白RBD区结合高分辨冷冻电镜结构分析
冷冻电镜高分辨结构还显示BA7208与BA7125两个抗体结合的抗原表位彼此独立、互不干扰。以结构为基础，科学家设计并构建了一款1+1型双表位特异性抗体，不仅具有优异的成药性，并且对Omicron和Delta突变株等目前流行的多种新冠病毒突变株表现出强劲的中和能力。与单一抗体疗法相比，鸡尾酒疗法 (整合2种或2种以上中和抗体) 通常具有更优的疗效和更好地抵抗病毒免疫逃逸的能力；而整合两个单抗的双表位特异性抗体，相比鸡尾酒疗法具有更低的生产成本、更加便利于临床前及临床应用的巨大优势。
为鉴定双表位抗体BA7208/7125的中和效果，广州医科大学呼吸疾病国家重点实验室主任赵金存教授团队开展了体内、体外病毒药效试验。其中，体外假病毒结果显示，BA7208/7125针对所检测的包括早期新冠病毒变异株和Omicron BA.1-BA.5变异株在内的18个毒株具有广谱的中和活性。小鼠体内真病毒药效学研究显示BA7208/7125分别以注射剂、鼻喷和雾化方式给药，都能有效预防或治疗Omicron BA.1/BA.2感染，显著降低动物感染模型肺部活病毒滴度、基本清除肺部病毒，保护作用优异。同时也表明该抗体可以通过多种途径有效地传递和治疗，因此有望成为针对新冠病毒变异毒株的候选药物。
图3 新型双表位抗体BA7208/7125分别以注射剂、鼻喷和雾化三种方式给药对小鼠感染模型的预防或治疗效果
广州医科大学呼吸疾病国家重点实验室王延群教授、南方科技大学冷冻电镜中心研究助理闫安、山东博安生物的生物药发现研究部门总监宋德勇博士为论文共同第一作者。中国食品药物检定研究院王兰研究员、山东博安生物研发总裁窦昌林博士、南方科技大学冷冻电镜中心刘铮教授、广州医科大学呼吸疾病国家重点实验室主任赵金存教授为文章共同通讯作者。此研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、广东省国际科技合作项目、广东省钟南山医学基金、呼吸系统疾病国家重点实验室和广州医科大学等项目的资助。该研究的主要结构数据收集和处理工作均在南方科技大学冷冻电镜中心完成，研究工作得到了南方科技大学冷冻电镜中心高远瞩博士、齐汝西研究助理教授、马晓旻博士的大力协助。
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